官能团的相互转化在自然界中非常普遍。嘧啶在这个过程中也不例外,因为环上的许多位置都发生了改变,特别是在形成修饰过的核苷酸时,例如在trna中发现的核苷酸。一些更好理解的反应发生在嘧啶环上发生在2位和4位。对这两种羰基相互转化成胺和硫代羰基进行了较为深入的研究。(凯发k8娱乐-凯发k8一触即发)
虽然合成有机化学利用了许多在自然界中不常见的化学类型,但一些相同的机理和通往天然产物的途径是相似的。由于羰基的反应活性较低,它们必须在与亲核试剂发生后续反应之前被激活。自然和有机合成似乎都需要激活。本质上,胞苷,2-硫尿苷,4-硫尿苷和2-乙基胸苷的形成似乎都遵循一个普遍的路线。它们通过形成磷酸化或腺苷酸化的中间体来活化酮的氧,然后释放出磷酸盐或amp。(嘧啶核苷类抗菌剂)
图:位置2的胺化。由ctp合成酶进行的反应如a所示,而类似的有机反应,其中硫酮被胺所取代,如b所示
最早期被确认的嘧啶转化之一是尿嘧啶转化为胞嘧啶。这种相互转化是由胞苷5'-三磷酸合成酶催化的这些酶在两个不同的活性位点催化三个反应,第一个位点催化谷氨酰胺水解生成氨。然后将氨通过隧道输送到第二个活性位点。在这个活性位点,utp首先被atp的末端磷酸转移到碳-4上的氧上而激活。最后一个反应是氨对碳-4的攻击,生成一个四面体中间体,该中间体分解生成ctp和游离磷酸盐。(嘧啶核苷类抗菌素杀什么菌)
与此反应部分类似的是由thil酶催化的反应,负责硫胺的硫化反应的形成。这种酶还负责嘧啶在c-4处的氧的转化,通过催化碳-4处的羰基转化为形成4-硫代吡啶的硫羰基。在mnma催化下,同样的反应发生在2位生成2-硫代嘌呤。这两种酶的一般机制涉及来自供体的硫转移,例如thil的iscs和mnma的tuse。这就产生了一种蛋白质过硫化物中间体。然后这些酶结合trna并使用atp激活尿苷氧形成腺苷酸中间体。硫转移到trna是通过硫化物或游离二硫化物对腺苷酸尿苷的直接攻击而发生的。形成的四面体中间体然后分解产生amp和硫脲嘧啶。在thermus thermophilus trna中2-硫代核苷形成的机制似乎也遵循这一般方案。它需要外部硫源,并且依赖atp,尽管ltte其他关于酶或它的机制是已知的。(凯发k8娱乐-凯发k8一触即发)
现在已经开发了许多合成这些嘧啶的化学路线。合成4-硫代嘌呤或2-硫代嘌呤通常使用p4s10或lawesson试剂。当lawesson试剂在溶液中时,它形成一个高度反应的二硫代磷酸ylide。这个ylide与羰基反应生成一个噻唑烷中间体。然后,稳定的p=键在一个环还原步骤中形成,推动反应完成。p4s10对嘧啶的硫代反应与自然界的硫代反应有很大的不同,但在有机化学中通常用于酮类、酯类和酰胺的硫代反应。(胞嘧啶衍生物)
在早期的胞苷的化学合成中,嘧啶的碳4羰基被硫化生成硫羰基。这个硫代羰基的pka比羰基低,因此反应性更强。在这个反应中,硫代羰基类似于磷酸化或腺化羰基。然后,硫代羰基在甲醇中与无氧处理,形成胞苷,类似于酶促反应。在酶中,游离氨由谷氨酰胺水解而来。无论是自然反应还是合成化学反应,在取代羰基之前,都要先激活或用反应性更强的基团取代羰基。(嘧啶核苷类药物)
在嘧啶的-4位也常见不同类型的官能团相互转化。该反应由胞嘧啶脱氨酶催化,并涉及金属催化的胞嘧啶胺水解形成尿嘧啶,以及在某些情况下,5-甲基胞嘧啶转化为胸腺嘧啶。这些酶以几种不同的形式存在。来自大肠杆菌的胞嘧啶脱氨酶是使用单核锌中心的酰胺水解酶家族的成员。(历史上嘧啶是谁发现的)
来自酵母的充分研究的胞嘧啶脱氨酶也使用单核锌离子,但具有不同的结构结构。这两种酶在修饰小分子碱基的嘧啶补救途径中都很重要。脊椎动物利用另一种更复杂类型的胞嘧啶脱氨酶参与体细胞超突变,即激活诱导的胞嘧啶脱氨酶。它在抗体基因中的单链dna上诱导突变,导致免疫应答期间的分化。 aid胞嘧啶脱氨酶是使用dna和rna作为底物的较大的appbec胞嘧啶脱氨酶家族的一部分。(胞嘧啶残基的甲基化)
虽然所有这些胞嘧啶脱氨酶具有非常不同的结构和生理功能,但它们都执行非常相似的化学反应。所有的酶都利用类似的化学机制,其中活化的锌用作酸碱催化剂,以促进嘧啶环的c4处的水的加成,从而形成四面体中间体,该四面体中间体塌缩形成尿嘧啶。虽然所有这些酶的结合性质和速率常数都非常不同,而且它们作用于从游离碱基到ssdna和rna的不同底物,但总体化学保持不变。(胞嘧啶用什么字母表示)
对于不匹配的胞嘧啶对,在没有酶的帮助下对胞嘧啶脱氨基的速率测量在0.4至4×10(-9)/s左右, 在适当配对的结构中甚至更慢。一般的反应机制包括胞嘧啶的c-4处的羟基攻击产生四面体中间体。尽管来自大肠杆菌的胞嘧啶脱氨酶使用与非催化反应相同的一般机制,但在存在该酶的情况下,速率提高了约10的12次方。在未催化的反应中,在中性或酸性ph下,脱氨作用通过在n3处质子化的中间体进行。这种相同的质子化发生在酶的催化循环中,但质子化是由活性位点酸引起的。(胞嘧啶的代谢途径)