多药耐药是一种非常普遍的现象，患者对一类癌症化疗药物的抵抗力在机械上包含了截然不同的药物。具有多种结构特征的化合物在解决这一问题方面至少显示出初步的活性。结构上相当复杂的试剂zosuquidar(唑喹达,87)对这个问题显示出有希望的活性。二苯并二苯甲酮(80)与来自二氟乙酸氯二氟乙酯的二氟卡宾反应生成环丙基加合物(81)。用硼氢化物还原酮进行提供衍生物，其中熔合的环丙基和醇在七元环的同一侧。
甲醇(82)然后与亚硫酰氯一起转化为卤化物，显然保留了构型(83)。用哌嗪单甲酰胺置换导致烷基化产物，其中的基团现在是反的。甲酰胺基团的水解然后提供仲胺84。在收敛序列中，允许5-羟基喹啉(85)与手性缩水甘油醇的对甲苯磺酰衍生物反应。产品(86)中的环氧基保持构型。哌嗪(84)与喹啉(86)的缩合打开环氧化物以提供87。在侧链的非手性末端发生反应时，再次保留醇的构型。从而得到87。
大多数来自花生四烯酸级联的产物都会产生有害的影响。前列环素(100)是一个显着的例外，因为它具有血管舒张活性。这种化合物破坏得太快，不能用作药物。一种类似物，其中融合的四氢萘部分取代呋喃和侧链的一部分，被批准用作肺动脉高压患者的血管扩张剂。长时间的复杂合成开始于通过与叔丁基二甲基硅烷(tmbds)氯化物(89)反应保护苯甲醇(88)中的羟基。阴离子89(丁基锂)与溴化物的烷基化反应得到90。然后去除保护基团，并在三乙胺存在下用草酰氯氧化苄基羟基，得到苯甲醛(91)。然后羰基与来自用乙基格氏处理的手性乙炔(92)的有机镁衍生物缩合为93。(为了简化方案，没有以真正的线性形式描述三重键。)。接下来的几步调整93中新形成的醇的立体化学。该基团首先用氯铬酸吡啶氧化回酮。在手性2-(羟基二苯甲基)吡咯烷存在下用二硼烷还原得到醇作为单一对映体。然后这种化合物再次被保护为它的tmbds醚。用羰基钴加热94导致三环环系(95)的形成。撇开机械方面的考虑不谈，产品(95)的整个序列涉及从烯烃和乙烯键电环形成六元环，以及插入一氧化碳元素以形成五元环。95的催化加氢导致烯酮中双键的减少，以及六元环(96)上的苄基tmbds醚的氢解。酮的还原然后导致醇明显地作为单一对映体。酸导致失去四氢吡喃保护基团以提供中间体97。该化合物中不稳定基团的存在排除了通常的方法，例如溴化氢或三溴化硼，用于裂解甲醚。相反，在一个不寻常的序列中，80个碳环化合物融合到a苯环上，苯酚(98)通过用丁基锂和二苯基膦处理97而获得。然后用2-氯乙腈对产物(98)进行烷基化。氰基水解成酸最终提供血管扩张剂曲前汀(99)。
本文由凯发k8娱乐-凯发k8一触即发整理发布，素材来源于网络，凯发k8一触即发的版权归作者所有，转载请注明出处！
你可能感兴趣的文章：