核苷类抗代谢物质，如1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(arac)，2-氯-2’-脱氧腺苷(clda)，9-β-d-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤5’-单磷酸氟达拉滨，faraamp)和2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(吉西他滨，dfdc)与其他核苷抗代谢物质一样，不仅作为抗白血病药物，也可作为实体瘤的抗肿瘤药物。像其他核苷类抗代谢物一样，如抗病毒药物，这些核苷本身不是活性成分，但必须通过磷酸化代谢活化。与其他核苷抗代谢物一样，这些核苷本身并不是活性成分。因此，核苷激酶底物特异性和激酶在肿瘤组织中的表达水平是临床有效应用的两个重要因素。代谢核苷酸的靶酶是不同的，阿糖胞苷-5’-三磷酸(aractp)被整合到dna中，并成为凋亡的触发因子。2-氯-2’-脱氧腺苷5’-三磷酸(cldatp)通过dna聚合酶结合到dna中，并且也能有效地抑制核糖核酸还原酶(rdr)代替ddtp。吉西他滨5’-二磷酸(dfdcdp)是一种非常有效的核糖核酸还原酶抑制剂，其对应的5’-三磷酸(dfdctp)抑制dna聚合酶。核苷酸抗代谢产物靶酶的这种差异对于抗靶疾病的活性必须是重要的。因此，进一步开发新型核苷类抗代谢物可能是一种非常有效的肿瘤治疗策略。
1.脱氧胞苷激酶依赖性化疗
在哺乳动物细胞和组织中，胞质中有四种核苷激酶，脱氧胞苷激酶(dck)，胸苷激酶-1(tk1)，腺苷激酶(ak)和尿苷/胞苷激酶(uck)，线粒体中有两种核苷激酶，胸苷激酶-2(tk2)和脱氧鸟苷激酶(dgk)。许多临床上使用的抗肿瘤核苷，例如arac，clda，吉西他滨和arag衍生物被脱氧胞苷激酶磷酸化，得到相应的5’-单磷酸酯，这些5’-单磷酸酯进一步被核苷二磷酸激酶(ndpk)磷酸化(图2)。在核苷激酶中，脱氧胞苷激酶似乎最适合激活上述核苷以显示抗肿瘤功效：1)脱氧胞苷激酶在蛋白质和mrna水平上都有组成性表达，与细胞周期调控无关。2)在核苷激酶中，脱氧胞苷激酶具有最广泛的底物特异性。3)除脑和肝外，大多数实体瘤组织表达脱氧胞苷激酶活性。4)大多数癌组织中的平均脱氧胞苷激酶含量比正常组织高3~5倍，比正常或b-cll淋巴细胞低约5倍。这些特性为依赖于脱氧胞苷激酶的化疗提供了基础。
2.胞嘧啶核苷活性成分的降解
当选择一种新的胞嘧啶核苷作为体外抗肿瘤核苷的候选时，下一步将是使用小鼠和/或大鼠等携带肿瘤模型动物进行体内试验。然而，这些动物在核苷酸生物合成的酶活性方面与人类有很大不同，特别是在降解酶方面，如胞苷脱氨酶(cda)，它将胞嘧啶核苷降解为化疗失活的尿嘧啶核苷(图2)。由于这种活性在啮齿类动物中通常较低，而在人类中则非常高，因此在进行临床试验之前，使用猴子进行模型药代动力学研究是可取的。阿糖胞苷和吉西他滨都是胞苷脱氨酶的很好的底物，因此必须给予大量的药物才能有效。dcmp脱氨酶(dcmpda)9)也负责dcmp及其衍生物的降解。然而，其对抗肿瘤活性的影响尚未得到深入研究。
3.arac（胞嘧啶阿拉伯糖苷）和吉西他滨
阿糖胞苷在临床上用于治疗成人急性髓细胞性白血病。阿糖胞苷是脱氧胞苷激酶的良好底物(km=8.8µm，cho细胞)，并进一步代谢为aractp，后者通过dna聚合酶α掺入dna后抑制dna聚合。这种抑制可以触发细胞凋亡。然而，高浓度的三磷酸阿糖胞苷作为脱氧胞苷激酶的反馈抑制剂，在肿瘤细胞中的半衰期很短。这些特性，加上arac和aracmp分别是胞苷脱氨酶和dcmpda的良好底物的事实，导致arac对实体肿瘤无效。为了克服这些缺点，已经制备了一些arac前体药物。虽然其中一些用于治疗白血病，但这些arac前体药物对实体瘤尚未有效。然而，在糖修饰的胞嘧啶核苷中，吉西他滨(dfdc)最初被设计为一种类似fiac的抗病毒剂，然而，它被证明具有太大的细胞毒性，不能开发为抗病毒剂。吉西他滨是脱氧胞苷激酶(km=3.6µm，cho细胞)的良好底物，脱氧胞苷激酶进一步磷酸化为其二磷酸(dfdcdp)和三磷酸(dfdctp)。dfdcdp是一种有效的核糖核酸还原酶抑制剂。另一方面，dfdctp抑制dna合成，尽管其效力低于三磷酸阿糖胞苷。dfdctp还抑制dcmpda和ctp合成酶，并被整合到rna中。尽管dfdc最初被fda批准为胰腺癌的抗肿瘤药物，以提高生活质量，但并不能延长寿命，与其他抗肿瘤药物(如顺铂等)联合使用确实有助于延长非小细胞肺癌患者的寿命。
自从吉西他滨联合其他抗肿瘤药物或放射治疗患者实体肿瘤的巨大成功以来，应用核苷抗代谢药物的概念，尽管这是一个古老的想法，却又重新出现了。因此，如果能够为每种核苷找到合适的给药方法或合适的前药，这些新的核苷抗代谢产物对各种肿瘤的作用应该与吉西他滨不同。
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