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西洛司特和维甲酸的合成路线 -凯发k8娱乐

茶碱作为一种古老的药物,多年来一直用于治疗哮喘发作。对这种嘌呤作用机制的研究发现,它是通过阻断磷酸二酯酶(pde)的作用而起作用的。这种化合物的临床用途指出了pde抑制剂作为新药来源的潜力。现代方法已导致pde受体细分为若干亚型,每种亚型似乎都涉及到离散器官系统的调节。值得注意的是,一种新开发的pde抑制剂,在这种情况下是pde4特异性的,在缓解慢性阻塞性肺疾病症状方面显示出临床活性。当然,这一发现涉及到几十年前导致该领域发现的同一器官。合成这种新的pde抑制剂的第一个序列包括苯甲醛(54)与苯乙腈(56)的同系化。在溴化锂存在下,醛的还原得到相应的苄基溴;卤素与氰化钾反应置换得到取代的乙腈(56)。该中间体在碱存在下与丙烯酸乙酯缩合,导致两个丙烯酸酯分子的michael加成并形成双酯(57)。最后一种具有强碱的中间体的处理导致内部克莱森缩合,随后形成卡伯氧基环己酮衍生物58。用酸加热酮酯最初导致酯水解成酸。这在反应条件下脱羧得到环己酮(59)。该中间体中的环羰基团与来自1,3-二硫杂环的阴离子的缩合导致60,其中除了酸氧化阶段的碳原子的环之外,实际上还包括碳原子的环。在甲醇存在下,该中间体中的硫原子与氯化汞一起氧化,将碳转化为甲酯。腈和羧基相互顺式的产物在反式异构体上以11:1的比例占优势,可能反映了热力学因素。酯基的皂化完成西洛司特(61)的合成。

维生素a相关化合物全反式维甲酸是参与上皮细胞分化的细胞配体。它以维甲酸(62)的名字在临床上被发现用于治疗皮肤疾病,如痤疮,以及作为皮肤再生剂的非标签应用。最近发现的密切相关的9-顺式异构体除了与皮肤细胞生长相关的一组不同受体结合外。这种新化合物被发现可以控制一些癌细胞的增殖。因此,该药物可用于局部控制卡波西肉瘤病灶的扩散。化合物63中的酯基的还原与氢化铝锂形成了必需的未来9顺式连接,从而生成相应的醇。然后用二氧化锰将该化合物氧化成醛64。羰基与通过复合膦酸盐(65)处理得到的叶立德缩合增加了碳骨架(66)的其余部分。然后将酯皂化得到相应的酸,即维甲酸(67)。

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