5-氟胞嘧啶的合成
16a与o‐甲基异脲半胱氨酸环化将生成5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺17。2-甲氧嘧啶已知水解成2-羟基嘧啶(或更确切地说是它们的氧化-互变异构物)在酸水溶液中加热。在甲醇/水中，用少量过量的邻甲基异脲半胱氨酸搅拌16a，产量为41%。随后在6n盐酸中水解，得到高纯度的5-fc 1，收率57%(方案5)。
方案5 16a与o-甲基异脲半硫酸盐的环缩合。
烯醇16a与s-甲基异硫脲半硫酸盐环合得到5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺18，产率83 %，水解生成5-fc已有报道。在浓氢溴酸中沸腾产生5-fc，产率为51 %(方案6)。由于强酸性条件可能导致水解得率较低，因此研究了另一条路线。
方案6 16a与s-甲基异硫脲半硫酸盐的环缩合。
2-(甲磺酰基)嘧啶也很容易氧化成相应的砜，这些砜特别容易碱性水解。在钨酸盐催化下用h2o2氧化18得到相应的砜19，产率为90 %。随后在氢氧化钠水溶液中水解得到66 %的产率。通过两个步骤，可以72 %的产率获得5-fc(方案7)。
方案7 18到5-fc的氧化和水解
另一种方法是将16a与盐酸胍缩合成相应的2,4‐二氨基嘧啶20。已知这些嘧啶在2‐位置上进行选择性重氮化/水解。在与s‐甲基异硫脲半胱氨酸盐相同的条件下，与盐酸胍的反应产生了20个及大量的杂质。当反应在碱(naome)存在下进行时，得到20高纯度的产物，收率89%。后一种反应也适用于较便宜的胍碳酸盐(91%)。20的重氮化最终提供5‐fc, 83%的收率(方案8)。
方案8 16a与胍的环化反应。
本文提出的路线被认为与使用衍生方法在工业规模上合成5-fc是兼容的。对路线的初始优化进行了研究。关于先前在表3中描述的claisen型缩合，观察到在隔离期间在母液中丢失了相当部分的烯醇16。
5-氟胞嘧啶的叠合合成路线
开发了一种叠合方法，以更高的产率提供氟化嘧啶20。氟乙腈完全消耗后，反应混合物在真空中浓缩。将碳酸胍溶解在甲醇钠的甲醇溶液中，并在室温下滴加现在浓缩的钾(z)-2-氰基-2-氟乙烯酸钾16a溶液。反应混合物在在室温下搅拌24小时，直到观察到原料的完全消耗。反应完成后，将反应混合物过滤，真空浓缩，2‐丙醇再溶解，活性炭脱色。真空浓缩提供了82 wt‐%产量的嘧啶20，未进一步纯化。采用40℃重氮化，5‐fc的收率为80%。(方案9)。
方案9 叠合合成5-fc。
特别值得注意的是，来自7的所有新路线都不需要色谱步骤。目前正在研究使用16来合成其他含氟杂环化合物。
综上所述，开发了几条通往5-凯发k8娱乐-凯发k8一触即发的短路线。不需要色谱步骤，仅使用廉价的化学品。每种情况下的关键步骤是氟乙腈与甲酸乙酯的claisen型缩合反应，提供迄今未知的(z)-2-氰基-2-氟乙烯-1-醇。虽然它与尿素的直接环合反应只得到中等的产率，但异硫代铀铵和胍盐允许环合，各自的产物可以高效地转化为5-fc。
（完）
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