5-氟胞嘧啶合成工艺研究 前言：由于5-凯发k8娱乐-凯发k8一触即发(5-fc)具有抗hiv引起的真菌感染的活性，并且在临床上非常重要的抗hiv药物恩曲他滨(ftc)的合成中用作关键中间体，因此对它的需求十分迫切。我们研究了一种以氯乙酰胺为起始原料，经过简单、低成本的五步合成5-fc的改进工艺。总收率达到46 %，并且该路线没有任何色谱纯化。先前未知的关键中间体(z)-2-氰基-2-氟乙烯酸酯是通过从氟乙腈进行claisen型缩合得到的。由于用尿素直接环合只能得到较低的产率，5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺，5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺和5-氟代嘧啶-2，4-二胺作为合成中间体。
艾滋病相关的隐球菌脑膜炎是免疫功能低下患者的致命性真菌感染，导致全世界约15％的艾滋病相关死亡。一线疗法通常以两性霉素b和5-氟胞嘧啶(5-fc)组合用药。5-氟胞嘧啶在世界卫生组织的基本药物清单上，同时也是合成细胞抑制剂卡培他滨(xeloda®)和核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨(ftc, truvada®成分)的关键中间体，这是一种非常重要的抗艾滋病毒药物(图1)。
5-氟胞嘧啶(1)、卡培他滨(2)和恩曲他滨(3)的结构
然而不幸的是，5-氟胞嘧啶尚未在大多数非洲国家和亚洲大部分地区注册使用，缺乏通用制造商使得5-氟胞嘧啶在世界范围内的使用受到了限制。因此，对这种不可或缺的化合物采用新的、负担得起的简单合成方法，对5-氟胞嘧啶的仿制生产有很大的促进作用。5-氟胞嘧啶合成的关键在于氟原子引入。目前只有几种5-氟胞嘧啶合成方法可用，其中大多数使用具有高成本和腐蚀性的气态f2的亲电氟化方法。而且，在工业规模上处理氟气还会带来额外的问题。因此，我们选择在合成的早期阶段进行亲核氟化。duschinsky等人使用了一种不同的早期氟导入策略。(方案1).这种有趣的方法提供了5-氟胞嘧啶，在5个步骤中的产率为11 %，但使用了相对昂贵的s-乙基异硫代溴。
方案1 duschinsky等人的5-氟胞嘧啶合成步骤
遵循duschinsky关于早期引入氟以制备5-氟胞嘧啶的概念，我们可以尝试在不同的无环前体上进行finkelstein反应以开发新的5-氟胞嘧啶合成方法。然而，该方法需要进行改进，以便将廉价和容易获得的化学品用于工业上批量生产的过程。因此，氟乙腈(fan,8)作为一种有吸引力的中间体出现。氟乙腈很容易从氯乙酰胺(7)中通过两个步骤(卤素交换，脱水)得到，这两个步骤在文献中都是已知的。下一步的挑战是通过将氟乙腈与a)三甲基原甲酸酯(tmof,9)；b)n，n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmfdma,10)或c)甲酸甲酯(11)冷凝，以产生与尿素或其等效物质反应所需的氟化c3构建块，从而引入c1-构建块(方案2)。已知存在几个与具有类似的非卤代c3-片段(12a、12b、12c)的尿素直接环化的例子。
方案2 提出了5-氟胞嘧啶的合成方法，即氟乙腈与不同的c1试剂缩合，然后与尿素环合。
氟乙腈的合成
以对二甲苯为原料，氟化钾加热7制得氟乙酰胺(13)，收率为67%。采用五氧化二磷为含氟乙腈脱水，蒸馏后收率82%(方案3)。
方案3 由氯乙酰胺(7)合成氟乙腈(8)
由于氟乙酰胺(13)的已知毒性，这种材料的分离可能在工业规模上并不可取。由于五氧化二磷在这种情况下也不受欢迎，所以使用三聚氰氯化物与二甲基甲酰胺组合作为脱水剂。我们开发了一种在一锅过程中获取氟乙腈(8)的叠合工艺。从氯乙酰胺(7)开始，以与之前在对二甲苯中使用氟化钾类似的方式引入氟化物。在室温下加入二甲基甲酰胺和三聚氰酰氯，然后进行仔细的蒸馏，在这两个步骤中氟乙腈的收率为70 % (方案4)。
方案4 叠合合成氟乙腈(8)
（未完）
本文由凯发k8娱乐-凯发k8一触即发整理发布，素材来源于网络，凯发k8一触即发的版权归作者所有，转载请注明出处！
你可能感兴趣的文章：