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c3构建块的制备
对于以下缩合，在酸性条件下使用tmof进行了各种筛选实验(表1)。即使在150°c下，使用tfa作为布忍司特酸的乙酸酐(ac2o)中也没有转化。更强的布忍司特酸或使用zncl2作为路易斯酸都不会产生所需的反应，而使用盐酸导致腈的水解。
表1 尝试将氟乙腈与tmof缩合。使用0.2g(3.4 mmol)氟乙腈进行所有反应。其中a代表无转换(1h-nmr)。b代表微波反应。c代表生成氟乙酰胺。
接下来研究了claisen型甲酰化与已知的氯乙腈的甲酸乙酯(11)。然而，在所报告的反应条件下，通过1h-nmr光谱仅检测到所需产品16的痕量(表3)。使用替代碱/溶剂系统，如nah/et2o和koet/thf，也导致没有或仅有低转化率。以kotbu为碱，以41 %的收率实现了钾(z)-2-氰基-2-氟乙烯酸钾16a的形成。25观察到试剂的加入顺序对产率和进度有很大影响。只有当将kotbu/thf溶液滴加到含有8和11的thf溶液中时，才大量形成16a。改变加成顺序引起的副反应，如两个氟乙腈分子的索普缩合26和11被kotbu分解生成甲酸钾成为主导。然而，粗品总是含有一些甲酸钾。此处所述的所有产率都针对甲酸盐含量进行校正，因为16a不能在没有分解的情况下被提纯。
表3 氟乙腈与甲酸甲酯/乙酯的缩合。所有反应均使用0.2g(3.4 mmol)氟乙腈和无水溶剂进行。
根据1h-nmr谱，通过典型的大反式h，f耦合常数(3jh-f=30.5 hz)判断形成(z)-烯醇。进一步优化进行了研究，以改善该反应的结果。增加甲酸甲酯和kotbu的量将产率提高到60 %，这可能反映了对副反应的更好抑制。改用更稳定的甲酸乙酯导致了进一步的改善(66 %)。尽管烯醇16a在加入kotbu/thf溶液期间开始沉淀，但反应在6小时后仍未完成。将温度降低到-10°c以实现对副反应的额外抑制，给出了最佳结果(72 %)。降温到-78°c时，随着产率的降低，没有显示出额外的积极作用。在所有情况下都添加了正己烷以增加产品的沉淀。省略这一步骤降低了产量(60 %)。使用优化的条件，可以在3g规模上以77 %的产率获得16a。在改进的条件下用叔丁醇钠代替叔丁醇钾导致了可比较的结果，分离出烯醇钠16b，产率为75 %。在相同条件下，在5g规模上以79 %的产率获得16b。用工艺友好的环戊基甲基醚(cpme)取代四氢呋喃，提供了烯醇16b，产率为78 %。将阴离子转换为叔戊酸酯导致分离产率降低，而如果使用nahmds，则以79 %的产率获得16b。
（未完）
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