嘧啶核苷碱基上的反应概述
天然嘧啶核苷中的碱基为两类：尿嘧啶与凯发k8娱乐-凯发k8一触即发（胸苷中的碱基为5-甲基尿嘧啶）。这两类嘧啶可通过化学反应进行互变，又加上它们的结构差别不大，所以有许多相似的化学性质，发生相类似的化学反应。但是，毕竟它们在嘧啶环的4-位上存在不同的取代基团，尿嘧啶4-位为羟基，胞嘧啶4-位为氨基，故胞嘧啶易在嘧啶环上发生增环反应，而尿嘧啶较少，这也许成为这两类嘧啶核苷在化学反应上最重大的差别。
总之，嘧啶核苷碱基具有很高的反应活性，这主要受碱基结构的影响，例如尿嘧啶具有α,β-不饱和酮的结构，同时也有一个烯胺结构，这两种结构都会引发起多种有机化学反应。
嘧啶核苷卤化反应的条件与过程
嘧啶核苷碱基上的卤化反应结果均产生5-卤素嘧啶核苷，一般地，氟化和氯化时，都需将嘧啶核苷糖基上的羟基保护起来，这是由于氟化和氯化均在无水条件下进行，反应条件易引起糖羟基上的反应，而溴化与碘化常无这种要求。
1.嘧啶核苷的氟化反应
氟化反应在碱基上发生产生5-氟嘧啶核苷，一般地，制备5-氟尿嘧啶核苷的常规方法是通过5-氟嘧啶和相应的保护好的糖基反应，这是由于5-氟嘧啶的制备方法较多，原料来源广泛，价格便宜，很少用尿嘧啶核苷进行氟化反应，若要对全保护的尿苷或2’-脱氧尿苷进行氟化，将用三氟甲基次氟酸酯（cf3of)，在惰性溶剂中进行，氟化过程经历直接置换，也可经历加成-消除的历程（见图6-45）。
反应中形成加成中间体，可在et3n作用下，消除acoh，得5-氟尿苷；若用醇处理，发生了交换，也消除acoh，但得到5-氟-6-烷氧基尿苷。
胞苷的5-氟化反应，亦是用cf3of作氟化剂。
2.嘧啶核苷的氯化反应
若尿苷和2'-脱氧尿苷糖基上的羟基不保护，则在cl2和冰醋酸条件下进行氯化，均会得到全乙酰化（糖基）的5-氯尿苷衍生物。由于c1原子不是一个好的离去基团，故嘧啶碱基被氯化后，其后继反应被研究的较少，且5'-氯尿苷衍生物的药用价值不大。
3.嘧啶核苷的溴化反应
嘧啶核苷碱基的溴化可在水溶液中进行，核苷糖基无须作任何保护，在溴化过程中发生典型的加成消除过程（见图6-46）。
反应的开始首先是羟基的加成，在水介质中则发生水中羟基加成到嘧啶碱基的c（6）上。在其他条件下，也会发生核糖上5’-羟基、阿糖核苷中的2’-羟基以及醇作溶剂时的ro对嘧啶环上的c-6位的加成。随后，则发生溴离子交换到嘧啶的c（5）位上，会得到如图6-46中的5-溴-6-羟基-5，6-二氢尿苷中间体。在酸性条件下，消除去水，得5-溴尿苷产品。
若反应体系中有过量的碱存在，例如含水吡啶，则加成上的5-溴会被置换下来，产生5，6-二羟基-5，6-二氢尿苷。显然，5-h原子易于离去（受邻位羧基的作用），在消除反应中，和6-羟基一起消除脱去，得到5，6-为双键的5-羟基尿苷。
4.嘧啶核苷的碘化反应
自20世纪50年代末至60年代初人们发现碘苷（5-碘-2’-脱氧尿苷的简称，即39）具有抗dna病毒和抗肿瘤活性以来，有关碘苷合成的方法研究受到人们的重视。碘苷和5-氟尿苷衍生物一样，有两类合成方法：一是以5-碘尿嘧啶为原料与保护的2’-脱氧核糖用化学方法偶合成碘苷；另一是用2’-脱氧尿苷和不同碘化试剂直接反应，得到碘苷。现将后一种合成碘苷的方法汇集于图6-47。
图6-47中，前两法分别用icl（氯化碘）和meoh在50℃下反应2h，以及i2/hno3（硝酸）在chcl3中回流，而直接得到碘苷（39）。后两法均都用含氧碘酸加碘作碘化试剂，分别在ac2o-chcl3介质和ccl4-h2o介质中反应，含氧碘酸虽然不同，一是hio3，后者用的是hio，但均先形成5，6二碘-5，6-二氢-2’-脱氧尿苷中间体，然后，在碱性条件下（ph=10左右）水解得到碘苷。
碘苷是dna聚合酶抑制剂，它的结构类似于胸苷，可以代替胸苷进入dna的生物合成中，从而抑制病毒和肿瘤细胞扩增。另外，高浓度的胸苷又可以降低碘苷的作用，所以，碘苷被美国fda作为首个核苷类抗病毒药物面市，用于抗肝炎病毒，以后又成为抗肿瘤药物，碘苷的应用开创了核苷类抗病毒药物的历史，随后，人们又用l-阿拉伯糖为原料，化学合成了碘苷的同分异构体l-碘苷[54]，也具有碘苷相同的生物活性。
5-碘代-2'-脱氧胞苷在合成碘苷之后不久，被人们用2’-脱氧胞苷和i2/hio/acoh碘化试剂反应，不经5，6-二碘-5，6-二氢-2'-脱氧胞苷过程，直接碘化得到。
（二）5-卤代嘧啶核苷的后继反应
由于碘苷在抗病毒、抗肿瘤中的确实作用，加之碘又是一个较好的离去基团，促进人们以碘苷或l-碘苷为原料，研究合成5-取代嘧啶核苷衍生物以及它们相应的生物学性质，所以，在这方面研究报道较为丰富，研究较为集中的是以末端烯烃和炔烃衍生物分别和碘苷偶合，合成出一批5-取代尿苷，这些化合物均具有抗病毒等方面的活性。
1.(e)-5-（2-溴代乙烯基）尿苷的合成
chang等人和chu等人分别用不同的5-碘-l-尿苷衍生物为原料，在pd（oac）2催化下和丙烯酸衍生物反应，产生5-烯烃-l-尿苷衍生物，再经如图6-48中所示的后三步处理，得到（e）-5-（2-溴代乙烯基）尿苷衍生物。经生物活性测试，这类5-烯烃-l-尿苷具有抗多种病毒的活性。
2.钯-铜催化偶合碘苷与末端烯烃的反应
当末端烯烃衍生物与碘苷反应时，需要钯-铜混合物作催化剂，同时，还需将碘苷的糖基中羟基事先用相同或不同的保护基保护起来，具体的反应试剂和使用炔烃的类型见图6-49。
催化剂是钯的络合物和cui混合物，可用pd（pph3）2cl2代替pd(pph3）4，在dmf中加入et3n后反应数小时，可分离得到相应的5-炔基碘苷衍生物。取代炔烃的种类较多，当炔烃另一端连有二苯甲酮基时，能使尿苷衍生物有显著的荧光效应。
合成这类化合物的目的是增加2'-脱氧尿苷5-取代基的疏水性（如炔基），以增强掺入有碘苷类似物的dna双螺旋体的稳定性，另外的作用还在于抵御体内外切核酸酶的降解，从而使5-位修饰的尿苷衍生物发挥更好的抗病毒作用。
通过碘苷5-的取代反应，以及如图6-48中对糖基（l-呋喃糖）的结构改造与修饰，大大地增加了尿苷类抗病毒衍生物的数量，从而为筛选抗病毒药物提供物质基础。
5-炔烃尿苷也可用lindlar'scat.（pd-baso4）催化加氢还原成烯烃，其作用与炔烃衍生物相似。另外，还可以将还原成5-烯烃-2'-脱氧尿苷经三氮唑的帮助，转化成相应的5-烯烃-2’-脱氧胞苷，更进一步丰富了嘧啶类抗病毒核苷的种类。
本文由凯发k8娱乐-凯发k8一触即发整理发布，素材来源于网络，凯发k8一触即发的版权归作者所有，转载请注明出处！