吉西他滨（图1）由其发现者礼来公司以gemzar商标作为盐酸盐销售，是一种广泛用于治疗胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌的抗癌药物。在专利到期之前，该药物的年销售额为10亿美元，尽管目前销售额已低于这一数字，但其市场仍在继续增长。它是一种氟化的核苷元-6前体药物，正在细胞内磷酸化为其活性的二磷酸和三磷酸形式，抑制dna合成导致凋亡。
在吉西他滨合成中引入收敛核酸碱基
尿素缩合
这项工作是通过研究尿素的直接引入而开始的。已经报道了醛类与尿素的酸催化缩合反应的高产率，并且很少有关于无保护(和未氟化)碳水化合物的这一过程的报道。近年来，未受保护和未活化的碳水化合物与脲类的反应重新受到关注，并且通常是通过酸催化剂实现的。因此，首先研究了二氟化糖(如呋喃糖11)的酸催化缩合是否可能与脲类反应。最初，使用5-o-tbdps乳糖醇12作为底物，并且为了避免尿素在两端反应的并发症，使用了n，n-二甲基脲12。
使用各种酸性催化剂(tmsotf，ti(oi-pr)4，4nhcl，acoh，tfa，p-tsoh)在一系列溶剂(thf，dcm，甲苯，三氟乙醇，六氟异丙醇)中与13b的反应都不产生或仅产生微量的产物14(未示出)，回流时p-tsoh和甲苯的组合除外(条目1)。然而，当使用2当量的尿素时，分子筛的存在/不存在没有明显的影响(条目1，2)，当使用1当量的尿素时，使用分子筛确实导致较高的产率(条目3，4)。由于tbdps醚在酸性介质中可能具有不稳定性，通过还原商业上可买到的内酯获得的3，5-二-o-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟核糖11进行了进一步的优化实验。实际上，与13b的反应现在给出了大大提高的65%的产率(条目5)，尽管进一步增加了尿素的用量。在这一阶段，决定研究非甲基化尿素13a，其在顺序缩合过程中是没有问题的。证明最好的溶剂是1，4-二恶烷，使用时产率为40%，回收的起始原料为39%。当量p-tsoh。尿素相对量的增加使产量增加到59%。由于通过对原材料的nmr分析可以看到良好的转化率，因此在检修过程中由于分子筛过滤困难而造成的损失被认为是产率降低的原因。然而，改变干燥剂为na2so4，同时促进工作，并没有对产率的显著影响，无论尿素化学计量比如何。在celite上改变过滤而不是硅胶确实提高了产率，但令人惊讶的是，没有na2so4的反应也同样有效。将尿素当量数量增加到5个没有进一步的有益影响。最后，在最佳条件下，在2.3 mmol规模下进行反应，以1：1.8的异构体比率获得了优异的88%的糖基脲收率。不幸的是，无法实现异常者的分配。
胞嘧啶碱基的形成
接下来，用tietze的方法合成酰氯16与尿素基酰化，得到核酸酶环化前体进行了研究。有趣的是，这种糖基脲酰化反应没有o-核苷的先例，但已与使用含dmap的吡啶的碳核苷一起证明。然而，在这些条件下14a与16的反应，仅提供所需产物17的30%。意外地，观察到明显的异构化，这导致异常率下降(1：2.4到1：1)。这种异构化可能是由于吡啶的尿素去质子化，在2-位上电子抽吸氟，从而得到共轭碱18。然后可以通过打开环到19然后非选择性地闭合环来设想异构化。因此，碱性吡啶溶剂被dcm取代，但即使使用1当量的dmap，3.5d后没有观察到任何所需产品。令人愉快的是，在乙腈中回流2当量的16确实以45%的收率得到产品，当16的量增加到4当量时，进一步提高到71%。这些条件也导致较少的异构化(1：2.4到1：1.5)。以1，4二恶烷为溶剂的相同条件下，产率略低，但观察到更多的异构化。当使用zncl2时，观察到最少的异构化，在分离产物中观察到1：1.9的异构体比率，但获得了较低的产率。在手头有酰氨基甲酸酯17的情况下，使用shaw.28最初开发的方法学研究了到受保护的二氟尿嘧啶20的环化。28在筛选的各种酸性方案中，hcl/acoh是最有效的，导致在1：1.2a/b混合物中定量转化为20。接下来，使用所述方法29，30，通过三氮唑中间体21，用2氯苯基二氯化磷和吡啶中的1，2，4-三氮唑处理，然后与氨反应，实现尿苷向胞苷的转化。氨处理也引起伴随的苯甲酸盐脱保护，然后提供吉西他滨1作为a：b异构体的1：1.3混合物。
吉西他滨的线性合成由2-脱氧-2，2-二氟核糖底物5步实现，具有中等的异构体选择性。通过还原2-脱氧-2，2-二氟化糖衍生物与尿素反应生成高产量的直接糖基脲的演示将对其他应用感兴趣。
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