地西他滨的作用机制
地西他滨或5-氮杂-2'-脱氧胞苷(凯发k8娱乐-凯发k8一触即发核苷类似物)是一种低甲基化试剂，通过抑制dnmts发挥核酸抑制剂的作用。它通过共价键不可逆地与dnmts结合，并在复制过程中抑制子链的甲基化。高浓度地西他滨处理抑制dna合成并导致细胞周期停滞，而长期低剂量的治疗会最终导致dnmts的降解，而不会通过捕获dnmts而导致细胞周期停滞。由于口服地西他滨的生物利用度较低，已进行了许多研究以提高其效率。为了提高口服生物利用度，已经开发了脂质纳米胶囊来包裹地西他滨。当地西他滨与脂质纳米胶囊联合应用于不同的癌细胞系时，观察到其细胞毒性更高。
了解分子机制对于提高任何药物的疗效都是必要的。地西他滨参与了预防癌症的关键因素的调节。总体而言它有助于恢复癌细胞对药物和机体免疫(细胞毒性淋巴细胞)的敏感性，最重要的是逆转emt。多药耐药性目前仍然是癌症治疗的一大障碍。地西他滨通过mdr-1基因编码的p-糖蛋白(p-gp)分别在髓系和实体瘤细胞k562/adr和mcf-7/adr中以时间和剂量依赖的方式恢复药物敏感性。已经证明，地西他滨抑制mapk通路，这可能是p-糖蛋白上升的可能原因。为了克服耐药性，地西他滨与mtor抑制剂everolimus联合用于治疗甲状腺髓样癌(mtc)。该组合通过诱导细胞凋亡显示出较强的抗增殖活性。通过生物信息学，发现参与癌症进展的四种主要分子途径受到影响，包括pi3k-akt信号转导，ecm/受体相互作用，神经营养素途径，以及通过过度表达凋亡调节因子ngfr和bax基因导致癌细胞凋亡的焦点粘附。地西他滨通过上调nkg2d配体增强同种异体nk细胞介导的对白血病干细胞的杀伤作用。地西他滨也参与mirna调节，并且在地西他滨处理后mir-375水平上调，这反过来又抑制hpv16e6癌蛋白水平。孕激素和adipoq受体家族成员3(paqr3)的表达与肿瘤的晚期tnm分期密切相关。地西他滨处理诱导parq3的表达，通过抑制erk信号传导显著减少escc细胞的增殖、集落形成和侵袭。地西他滨恢复肿瘤抑制因子桥接整合子-1(bin1)，通过pten/akt信号通路逆转mmp-2和mmp-9的表达，从而减少escc细胞的恶性行为并逆转emt。
nalp1(核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族，pyrin domain-containing 1)的低表达与结肠癌的生存和肿瘤转移有关。dac治疗增加了其表达，因此抑制了结肠癌的生长。地西他滨治疗抑制了大肠癌淋巴结转移来源的sw620细胞和奥沙利铂耐药的sw620细胞的侵袭能力。细胞恢复了e-cadherin、mir-200c和mir-141上调所显示的上皮特征。它还与其他药物如吉非替尼和阿扎西替丁联合使用，作为结直肠癌的有效治疗方法。
阿扎胞苷的作用机制
氮杂胞苷，又称阿扎胞苷(市场名称为vidaza)基本上是一种核糖核苷，是胞苷的化学类似物。它起到次甲基化剂的作用。它被整合到rna中，比dna中的大。地西他滨是氮杂胞苷的脱氧衍生物。它与地西他滨的不同之处在于它可以与dna和rna结合，而地西他滨只能与dna结合。它的口服版本叫做cc-486。它的工作方式与剂量有关。在低剂量时，它通过与其共价结合抑制dnmt而导致dna低甲基化，而在高剂量下，它作为细胞毒剂发挥作用，并在异常细胞中整合到dna和rna中，导致细胞死亡。
已有研究表明，仅异柠檬酸脱氢酶1(idh1)的体细胞突变足以诱导全局高甲基化表型，这是具有这种突变的胶质瘤的特征之一。长期用氮杂胞苷治疗会导致dna甲基化减少，从而导致胶质细胞分化，细胞增殖减少和肿瘤生长。此外，尽管停止治疗，但没有复发的迹象。h3k9me3和h3k27me3标记与肿瘤的进展和转移有关。氮杂胞苷治疗导致神经内分泌前列腺癌中h3k9me3和h3k27me3标记的减少。在低剂量下，氮胞苷通过mda5/mavs/irf7途径诱导病毒模拟来靶向结直肠癌启动细胞。ndn(necdin，mage家族成员)的低表达与大肠癌分化差、tnm分期晚期和预后不良有关。氮胞苷的管理导致ndn启动子的低甲基化。ndn表达的增强使其与lrp6启动子结合，导致结直肠癌中的转录减少和wnt信号通路抑制。
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