雷特格韦的合成路线
雷特格韦是由美国默克公司于2008年推出的一种重要的嘧啶类抗hiv药物。在结构上，该hiv-整合酶抑制剂由侧接有恶二唑环的完全取代的嘧啶酮核心以及另外的末端对-氟苄基单元组成。中心嘧啶酮核心以线性方式获得，首先通过丙酮合氰化氢的胺化，然后对所得胺进行cbz保护，最后用羟胺将腈氨解。与二甲乙炔二甲酸二甲酯(dmad)反应，dmad在二甲苯中加热后进行环合反应，生成所需的嘧啶，但遗憾的是，其收率很低。然而，这一关键中间体很容易被n -甲基化，并在简单的延伸到序列上受到直接的酰胺生成、脱苯作用，最后再配以相应的氯代恶二唑衍生物。这种特殊的恶二唑是通过一个巧妙的序列合成的，包括用甲基四唑与草酰氯酰化形成中间体。当加热挤出氮气后，中间产物塌缩为所需的恶二唑，所有反应都在高产率下进行。
雷特格韦的合成
一般来说，嘧啶环在许多激酶抑制剂中都有很好的表达，如伊马替尼、厄洛替尼和拉帕替尼。
为了制备核心杂环单元，经常使用1,3-二羰基化合物与脒或胍的直接缩合。或者，脒可以与乙烯基酰胺缩合，直接生成2,4-二取代的嘧啶。这些冷凝通常需要相对苛刻的反应条件，尽管如此，它们还是具有很大的价值，因为它们涉及廉价或易于获得的材料并且通常仅形成水作为主要副产物。
嘧啶和二氢嘧啶酮的一般制备
在其他合成中，biginelli反应已经被用于快速获得几种相关的二氢嘧啶酮结构，其可以容易地氧化成相应的芳族形式。在这种经典的三组分反应中，醛，α-酮酯和尿素经历多组分偶联，从而为所需的杂环提供多达五个可变取代基。因此，这些mcr（多组分反应）对于访问早期研究和发现程序中常用的高度功能化的构建块非常重要，以实现结构活动模式的范围。
上述嘧啶合成的一种修饰已应用于伊马替尼的生成，这是诺华制药用于治疗慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制剂。在专利路线中，羟醛产物在碱性介质中与胍进行缩合反应，得到2-氨基嘧啶。在产生功能性嘧啶核心后，用raney-nickel作为催化剂进行肼介导的侧链中硝基的还原。用4-氯甲基苯甲酰氯形成酰胺并直接置换苄基氯n-甲基哌嗪，以优异的总收率完成了伊马替尼的合成。
伊马替尼的合成路线
这种伊马替尼合成的一个值得注意的特点是，由于中间体在非极性溶剂中的溶解度有限，它是专门为通过沉淀法方便地分离中间体而设计的。最近，类似的方法也在学术环境中得到了应用，在通往伊马替尼的路上使用了使能技术。例如，本课题组对伊马替尼采用连续流合成方法。这条路线不仅提供了伊马替尼，而且在一个工作日内以自动化的方式产生了许多以前无法获得的衍生品。此外，这个特殊的序列展示了在合成过程中清除树脂用于在线净化的用途，并在后期片段耦合中使用了buchwald-hartwig胺化反应。虽然只够获得少量这种结构(大约50毫克)，但目前一些主要制药公司正在采用这些技术，以加强药物开发，甚至制造序列。
伊马替尼的流动序列合成
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