人类于20世纪80年代初对获得性免疫缺陷综合征(aids)有所认识。随后，以一种起初似乎比较罕见的疾病迅速发展成一种世界性的重大流行病，这使得科学界对病毒引起的疾病的研究重新得到重视。病毒性疾病的治疗尤其困难，因为致病的微生物，即病毒，并不是真正意义上的自我复制。相反，它入侵了受感染细胞的繁殖机制，并使这些细胞产生更多的病毒。因此，抗病毒治疗着眼于产生这些新的感染颗粒的过程。第一批治疗人类免疫缺陷病毒(hiv)感染的药物由杂环碱基组成，这些杂环碱基通过阻断病毒核糖核酸(rna)进入宿主细胞产生新病毒粒子所需的脱氧核糖核酸(dna)的转录而干扰病毒复制。对这些化合物耐药的病毒株的相对快速发展已被证明是使用这些逆转录酶抑制剂的一个主要缺点。然而，这些药物仍然是用于治疗艾滋病患者的鸡尾酒疗法的重要组成部分。一些当前的逆转录酶抑制剂在第4章和第6章中被描述。对艾滋病毒的高度关注揭示了可能解决这一疾病的另一个关键点。和大多数病毒一样，hiv病毒是由包在蛋白质外壳内的遗传物质组成的。这种蛋白外壳不仅提供了对环境的保护，而且还包括识别宿主细胞特征的肽和一些对复制至关重要的酶。许多正常的生理肽往往是精心设计的一部分，一个更大的蛋白质。需要专门的肽酶来切断相关的蛋白质。事实证明，形成新产生的病毒粒子包膜所需的多肽就是这种情况。抑制受感染的宿主(hiv蛋白酶抑制剂)产生的蛋白质的分离的化合物，为治疗受感染的病人提供了一套有价值的药物。本系列第6卷概述了其中4种药物的合成。这类化合物的研究工作一直在快速进行，从那时起，半打新的蛋白酶抑制剂被授予非专利名称就证明了这一点。
如第6卷所述，在一个看似不相关的领域的发现极大地促进了这些制剂的发展。研究旨在开发肾素抑制剂作为潜在的降压药的2个开放链化合物，导致了阻止这种肽裂解酶作用的化合物的发现。被肾素裂解的氨基酸序列被发现与产生hiv肽外壳所需要的氨基酸序列是偶然相同的。肾素抑制剂的结构活性研究对开发hiv蛋白酶抑制剂具有重要价值。氨基醇部分的掺入证明对这些药物的抑制活性至关重要。这一单元与他汀密切相关，他汀是一种不同寻常的氨基酸，构成胃蛋白酶的一部分，是一种抑制蛋白酶的发酵产物。
这部分可以看作是肽分裂过渡态的碳类似物。显然，该片段在结构上与该中间物足够接近，以适合肽酶酶的裂解位点。一旦结合，它就失去了酶的活性，因为它缺少易分割的碳氮键。所有五种新的艾滋病病毒蛋白酶抑制剂都含有这种结构单位。
一种为整合该片段而准备关键中间体的方案是从苯丙氨酸衍生出的氯甲基酮(1)开始的，其中胺被保护为碳苄氧基(cbz)。通过硼氢化法还原羰基，得到氨基醇的混合物。然后分离主要的syn异构体2。用碱处理2会导致卤素的内部位移和环氧化物的形成(3)。
在相应的类似物(4)中，胺作为叔丁基氧羰基功能(t-boc)受到保护，该类似物包含艾滋病毒蛋白酶抑制剂amprenavir的起始物质(12)。4与异丁基胺反应，使氧环开环，形成氨基醇(5)，产物中硫形成的仲胺经上硝基苯磺酰氯暴露，转化为磺酰胺(6)。t-boc保护基团被暴露在酸性环境中，生成伯胺(10)。在收敛方案中，手性3-羟基四氢呋喃(8)可以与双(n -琥珀酰亚胺)碳酸盐(7)反应。羟基取代了其中一个n -羟基琥珀酰亚胺基团，形成了具有高度激活的离去基的四氢呋喃(thf)衍生物(9)。该中间体与胺10的反应导致剩余的n -羟基丁二酰亚胺被取代，并将四氢呋喃的一部分作为氨基甲酸酯(11)。硝基的减少提供了蛋白酶抑制剂(12)。
大致相同的顺序，导致蛋白酶抑制剂，其中包含了更复杂的糠基功能连接的氧杂环。这种融合的双(四氢呋喃)醇(16)被设计成更好地与病毒蛋白酶上的口袋相互作用。制备该中间体的第一步是将二氢呋喃(13)与丙炔醇和碘代丁二酰亚胺反应生成碘醚(14)。由钴肟催化的碘的自由基置换导致融合的4个开链化合物过氢呋喃呋喃呋喃(15)。然后通过臭氧裂解产物中的外甲基;臭氧的还原作用导致了外消旋体的产生。然后，通过固定化脂肪酶对同分异构体的初始混合进行拆分，得到光学纯的单一实体(17)。
然后将该产物(17)转化为活化的n-羟基琥珀酰亚胺衍生物18，如单环呋喃的情况。与用于制备amprenavir的伯胺10的反应然后导致氨基甲酸酯(19)。硝基的还原然后提供darunavir4(20)。
amprenavir衍生物的合成，配备了可溶解的磷酸基，与原型的合成过程略有不同。在12的合成中使用的受保护的中间体5允许与苄氧基羰基氯反应以提供1。拟肽化合物5双保护衍生物21，是一种氮上有t-boc基团，另一氮上有cbz基团的化合物。暴露在酸性环境中可以去除t-boc基团，从而产生主胺22。然后将该化合物与用于原型制备的活性中间体9缩合，生成氨基甲酸乙酯23。催化加氢然后除去剩余的保护基团，生成仲胺24。与对硝基苯磺酰氯反应得到磺胺25。这种中间体可以在严格控制的条件下与氯氧磷发生反应。水酸处理后再进行第二次催化加氢，得到水溶性蛋白酶抑制剂福善普瑞那韦(26)。
前三种抗病毒药往往只有相对较小的结构细节不同。下一个蛋白酶抑制剂包括一些重要的结构差异，虽然它共享一个类似的中心氨基醇序列，可能是负责其活性。在酸性条件下，用甲醇处理对溴苯甲醛(27)的甲基缩醛(28)，以保护其羰基功能开始构建分子的一端。该中间体与4-溴吡啶的格氏试剂反应，使溴从受保护的苯甲醛上发生异位，形成偶联产物。温和的水酸还原醛功能产生29。然后与碳氧基肼缩合形成各自的腙;亚胺功能的还原导致取代联氨(30)。30与我们现在熟悉的氨基环氧化物(4)反应，由于肼(30)中的碱性氮的攻击而导致氧环打开，从而形成了附加产物31。然后用酸处理去除t-boc保护基团。最后一步是游离主胺在32中与邻甲基氨基甲酸乙酯的酸氯酰化(33)。最后一种化合物(32)是一种非自然的a-氨基酸的保护版本，它可以被看作是缬氨酸，在侧链的仲碳原子上有一个额外的甲基。因此，我们得到了蛋白酶抑制剂atazanavir(34)。
在洛必那韦的一个末端存在缬氨酸的末端环脲衍生物(43)。这种杂环化合物的制备始于缬氨酸(35)与相应的盐酸反应生成其苯氧羰基衍生物。在非常小心控制的ph值下，酰胺氮与3-氯丙胺在碱的存在下烷基化，导致苯氧基取代生成1。拟肽化合物7尿素中间体(37)。然后，该化合物自发地进行氯的内部置换，形成所需的导数(38)。
这种化合物中他汀类氨基醇的功能与以前的例子不同，因为它含有一个附加的苄基;支撑碳链必然要长一个成员。该二胺(39)的一端与2,6-二甲基苯氧乙酸(40)缩合得到其n,n-二苄衍生物(41)。然后氢解除去保护基苄基得到伯胺42。与中间产物34缩合得到hiv蛋白酶抑制剂43。
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