拉米夫定1(3tc)和恩曲他滨2(ftc)已经获准用于治疗由人类免疫缺陷病毒(hiv)、乙型肝炎病毒(hbv)和人类t淋巴细胞病毒(htlv)引起的逆转录病毒感染。拉米夫定是一种有效的核苷类似物逆转录酶抑制剂(nrti)，由gsk在美国以商品名epivir和epivir-hbv销售。恩曲他滨由emory大学开发并由gilead sciences incorporated销售，商品名为emtriva和truvada。这两种药物对hiv-1和hiv-2显示出强大的活性，并且在过去十年中被证明是治疗hiv以及慢性乙型肝炎最成功的两种药物。由于这两种药物具有两个手性中心，它们具有四种立体异构体，其中(2r，5s)异构体(图1)是抗hiv和抗hbv活性最强的，重要的是它对细胞的细胞毒性低于其在拉米夫定和恩曲他滨中的对映体。
图1.拉米夫定1和恩曲他滨2的结构。
我们认为值得进一步研究的一种用于制造拉米夫定和恩曲他滨的方法是五步过程，从l-薄荷醇3和乙醛酸4开始，以报告的76%的收率形成l-薄荷酯乙醛酸5。l-薄荷酯乙醛酸5随后与1，4-二硫杂环戊烷-2，5二醇6反应，以60%的产率得到羟基氧硫杂环戊烷7。l-薄荷基乙醛酸5随后与1，4-二硫杂环戊烷-2，5二醇6反应得到羟基氧硫戊烷7，产率为60%，然后以吡啶为碱进行乙酰化反应，得到乙酸酯8，收率91%。使用正己烷和三乙胺的混合物8结晶得到纯异构体9(结晶后42%的产率)，其在硅烷/i2存在下与硅基保护核苷(硅基胞嘧啶10a或硅基凯发k8娱乐-凯发k8一触即发10b)反应时介导n-糖苷化以得到化合物11a或11b，然后用硼氢化钠还原得到拉米夫定l或恩曲他滨2(方案1)，产率分别为86%和84%。涉及i2-硅烷的工艺是制备拉米夫定和恩曲他滨的新工艺，但由于需要重复柱层析和中间产物重结晶以获得所需产品，因此对于大规模工艺开发并不理想。
方案1.caso等人合成拉米夫定1和恩曲他滨2。
whitehead等人报道的拉米夫定工业制备的选择方法之一，是5-羟基氧硫戊烷7和亚硫酰氯之间的反应，在二氯甲烷中有催化量的dmf存在下，为了得到(5s)-5-氯氧硫杂环戊烷7a，氯衍生物7a与预硅化胞嘧啶10a反应，分别得到前体11a(方案2，66%两步收率)，用硼氢化钠还原这些中间体11a分别提供拉米夫定1(83%)。然而，很明显，亚硫酰氯的使用具有腐蚀性、危害性和湿敏性，不宜用于大规模工艺。此外，在制备过程中产生的氯化氢副产品也可能导致酸敏感的1，3-氧硫戊烷部分的分解。
方案2.whitehead等人合成拉米夫定1。
由于迄今为止对hiv的永久治疗仍然难以找到，因此在发展中国家高效获得大量拉米夫定和恩曲他滨是至关重要的，因为需求可能会增加。虽然有几种报道的拉米夫定1和恩曲他滨2作为单一对映体的合成方法，但我们需要一种适合于大规模合成得有效新路线，从而有利于以较低的成本进行大规模合成。
对于拉米夫定1和恩曲他滨2的合成，5-乙酰氧基氧硫戊烷9的制备是至关重要的一步。因此，我们认为需要开发一种商业上可行的和立体选择性的工艺，通过消除用于纯化的繁琐的色谱步骤，以更高的产率，降低复杂性和成本来制备这一关键中间体9。经过大量实验，开发了一条制备5-乙酰氧基氧基硫戊烷9的短合成路线(方案3)。
方案3. 5-乙酰氧基氧硫杂环戊烷的合成9.
以l-薄荷醇3与乙醛酸4在环己烷中反应，首次合成了一水合l-薄荷酯5，收率87%。l-薄荷酯一水合物5随后与1，4-二巯基-2，5-二醇6偶联得到羟基氧硫杂环戊烷7。文献中的大多数报道使用甲苯作为该反应的溶剂，以大约60%的收率获得产品。因此，我们热衷于研究是否可以替代，并且希望更环保的溶剂能够使反应以更高的产率进行。对于这个特定的反应，我们研究了各种溶剂(表1)，使用dean stark冷凝器，使用催化量的乙酸作为催化剂，将热浴温度维持在1108c。反应也在80-858℃的较低温度下监测(主要针对丙酮，mtbe和thf)，但有趣的是，反应要慢得多，我们发现如果油浴保持在1008℃以上，反应似乎更快。通过gc和tlc监测反应的完成(表1)。
表1. 不同溶剂制备5-羟基氧硫戊烷7的实验条件和结果。
根据上述观察，制备5-羟基氧硫戊烷7的优选溶剂是正丁醇或mtbe。有趣的是，更重要的是，我们还成功地在没有溶剂和催化剂的情况下制备了化合物7；在相同的温度下，产物以高纯度和较高的收率(93%)得到分离；在无溶剂条件下，反应完成需要2.5小时。按照文献主席的说法，用含茶的正庚烷溶液处理粗混合物，得到了产品7。据我们所知，这是在没有任何溶剂和催化剂的情况下制备5-羟基氧硫戊烷7的第一种通用方法；这可以影响合成的总成本，并简化产品的分离。
先前报道中羟基硫杂环戊烷7的乙酰化使用了过量的乙酸酐(6.5eq)和吡啶(6.0eq)在二氯甲烷中；为了避免过度使用试剂和有毒/有臭味的吡啶作为碱，我们在室温下在乙腈中使用简单易处理的碱式碳酸氢钠(2.0eq)和乙酸酐，以提供非对映异构体的混合物(93%)，成功地实现了这一步骤。在用含有少量tea的正己烷溶液在？-20℃下重结晶36h后，我们获得了反式异构体9(2r，5r，46%，方案3)，其是确保目标分子1和2的高光学纯度所需的。为关键的糖苷化步骤设定了制备关键中间体5-乙酰氧基氧硫杂环烷9的初始目标。
合成中的另一个关键步骤是使用硅基-希尔伯特-约翰逊反应的vorbruggen修饰。在我们对新的n-糖苷化方法感兴趣的框架内，寻找对所需异构体(cis(-))更有效、更具经济吸引力和更好的立体选择性是我们探索潜在的n-糖苷化反应方法的动机。使用三氟酸吡啶作为催化剂的这个反应与文献中报道的催化剂进行了基准测试。从获得的结果中，我们能够证明三氟吡啶作为催化剂提供了比lewis酸催化剂更好的反应产率，此外还有另一种用于糖基化反应的催化剂(tmsotf，zrcl4，sncl4和tmsi)，如表 2所示。我们还发现，即使在508℃下24小时没有催化剂，糖苷化反应也不能进行。使用tmsotf作为催化剂的反应研究提供了与使用lewis酸催化剂时获得的产率相当的产率(表2)。还值得注意的是，与tmsotf催化的反应(42%，16h)相比，在反应中使用zrcl4催化剂在较短的时间内(58%，12h)获得了更高的收率。此外，在sncl4和tmsi催化的糖基化反应之间，tmsi在相似的反应条件(18h，以二氯甲烷为溶剂，温度50℃)下提供了更好的收率(75%)。
表2. 用于n-糖苷化反应的不同催化剂的实验条件和结果。
从这一初步研究的结果可以清楚地看出，在糖苷化反应中的路易斯酸催化剂只给出了中等的反应产率，然而，这些催化剂的使用伴随着许多缺点。例如，这些路易斯酸具有高度的活性，不稳定和危险。此外，它们价格昂贵，而且已知毒性很大。这些缺点显然是在工业过程中大规模生产核苷类似物时使用这些催化剂的缺点。考虑到这一点，我们在室内使用吡啶和三氟酸在乙腈中制备了三氟酸吡啶。
在室温下，在糖基化反应中使用1 eq的三氟吡啶，在24小时内没有提供产物；但是，在将反应温度提高到808℃时，获得了产物。这表明在糖基化反应中使用这种催化剂需要更高的反应温度。预硅化核酸酶(10a和10b；由胞嘧啶和氟胞嘧啶在808c的乙腈中使用bsa进行硅基化而制备的(方案4))与5-乙酰氧基硫杂环9在808c使用三氟吡啶进行的n-糖苷化提供了化合物11a(82%)和11b(76%)(方案4)。糖基化产物以正己烷：乙酸乙酯：甲醇为溶剂进行重结晶。随后，用硼氢化钠和k2hpo4在甲醇：水(1：1)中还原成功地完成了最后一步，以88%和79%的产率分别得到了所需的目标拉米夫定1和恩曲他滨 2(基于手性hplc，方案4，>99�)。从材料中得到的物理数据与先前报道的一致。
总之，我们开发了无溶剂和无催化剂的5-羟基氧硫戊烷7，这是合成拉米夫定1(3tc)和恩曲他他滨2(ftc)的关键中间体，为获得具有改进的反应条件和产率的5乙酰氧基氧硫戊烷9提供了更绿色和更安全的条件。我们还报道了首次使用三氟吡啶作为一种新型的n-糖苷化试剂来合成抗病毒药物拉米夫定和恩曲他滨。总之，我们开发了一种改进的合成方法来合成靶标拉米夫定和恩曲他滨
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